Benzilas ir Cbz yra įprastos aminų apsauginės grupės (amino apsaugos santrauka), amonio formiatas, Pd/C, MeOH, o grįžtamojo srauto sąlygos yra labai dažnas apsaugos pašalinimo metodas. Šis metodas yra lengvai valdomas, saugus (nenaudojamas vandenilis), švari reakcijos sistema ir lengvas tolesnis apdorojimas. Po to, kai reakcija pašalinama, o po jos vyksta acilinimo reakcija, nesvarbu, ar acilinimas atliekamas tiesiogiai su acilchloridu, ar su kondensaciniu agentu ir rūgštimi, LCMS kartais randama neapdoroto amino molekulinės masės (M) smailė plius 28. Šis M plius 28 šalutinis produktas paprastai yra panašus į produkto poliškumą ir kelia daug problemų valant po apdorojimo.
Analizė atskleidė, kad šį šalutinį produktą greičiausiai sukėlė ankstesniame etape likęs amonio formiatas arba skruzdžių rūgštis. Po apsaugos pašalinimo, jei tolesnis apdorojimas nebus atliktas atsargiai ir plovimų skaičius per mažas, liks nedidelis amonio formiato kiekis, sukeldamas toliau nurodytą šalutinę reakciją. Tačiau kartais po atvirkštinės fazės koloninės chromatografijos gryninimo arba susidaro šis šalutinis produktas, manau, tai gali būti dėl amoniako skilimo, kai kaitinamas amonio formiatas, kad nutekėtų dalis amoniako, susidaro skruzdžių rūgšties perteklius ir produkto aminas. amonio formiato druska, ši amonio formiato druska, jei ne laisvas šarmas, neišvengiamai sukels šalutinę reakciją, parodytą žemiau.
Sprendimas:
Pašalinus apsaugą, filtruokite, koncentruokite, įpilkite apsaugoto vandeninio natrio bikarbonato ir organinio tirpiklio ir kelis kartus suplakite, padalinkite ir organinę fazę plaukite vandeniu prieš tolesnį valymą arba naudokite tiesiogiai kitame reakcijos etape. Šios pašalinės reakcijos galima veiksmingai išvengti.
Kitos nepageidaujamos reakcijos:
Taip pat benzilo arba Cbz apsaugoti aminai, esant Pd/C katalizuojamam debenzilinimui arba Cbz dekarboksilinimui, parodys šalutines redukcinio amininimo reakcijas, jei alkoholiai bus naudojami kaip tirpikliai. Taip gali būti dėl katalizatorių, tokių kaip Pd arba Raney Ni, gebėjimo pernešti vandenilį, kurie gali perkelti ir vandenilį, ir vandenilį iš alkoholio, kad oksiduotų jį į aldehidus ir ketonus. Susidaręs nedidelis aldehidų ir ketonų kiekis ir susidaręs aminas tokiomis sąlygomis gali lengvai patirti redukcines amininimo reakcijas. Tačiau šis procesas paprastai yra gana lėtas, todėl apsaugos pašalinimo reakcijos laikas yra kuo trumpesnis, o tai gali veiksmingai išvengti redukcinio aminavimo šalutinių reakcijų.
Be to, aminas, gautas pašalinus trifluoracto rūgšties apsaugą nuo Boc, taip pat gali sukelti trifluoracetamido susidarymą aminavimo metu, jei kondensacijos reakcija atliekama tiesiogiai kitame etape dėl likusios trifluoracto rūgšties. Jei amidinimo reakcija atliekama chloro sąlygomis, panašiai kaip aukščiau aprašytas mechanizmas, trifluoracto rūgštis ir chloridas gali sudaryti mišrų anhidridą, todėl gali susidaryti trifluoracetamido šalutiniai produktai. Sprendimai: 1. Naudokite druskos rūgštį deBoc dujojimui ir nenaudokite trifluoracto rūgšties; 2. Naudokite Schotten-Baumann reakcijos sąlygas ir tiesiogiai reaguokite su vandeniniu šarmo ir dichlormetano tirpalu kaip tirpikliu, kuris iš esmės gali išvengti trifluoracetamido šalutinių produktų susidarymo.
Šiuo metu įmonė turi platų priešnavikinių produktų asortimentą ir siūlo CDMO paslaugas. Dėl bendradarbiavimo poreikių kreipkitės į sales2@guodingpharma.com.