Kiekvienais metais apie 10 milijonų žmonių visame pasaulyje naujai diagnozuojama Alzheimerio liga. Išskyrus keletą pacientų, kurie yra paveldimi, didžioji dauguma – apie 95 % pacientų – serga atsitiktine Alzheimerio liga. Tai taip pat reiškia, kad gali būti daug daugiau genetinių variantų, turinčių įtakos Alzheimerio ligos rizikai, nei manyta anksčiau.
Neseniai naujame tyrime, paskelbtame „Immunity“, žurnalo „Cell“ pogrupyje, buvo atrastas naujas geno variantas, kuris, reguliuodamas mikrogliją, veikia smegenų imuninės sistemos funkciją ir, kaip tikimasi, taps Alzheimerio ligos gydymo priemone. naujas tikslas.
Mikroglijos yra imuninės ląstelės, esančios smegenyse. Pastaraisiais metais genomo masto asociacijos tyrimai atskleidė, kad tokios ląstelės atlieka pagrindinį vaidmenį imuniniame atsake Alzheimerio ligos eigoje. Šiame tyrime mokslininkai išsamiai išanalizavo, kaip PLCG2, fosfolipazės genas, labai išreikštas mikroglijų, tiksliai veikia Alzheimerio ligos vystymąsi.
Ankstesniuose tyrimuose buvo nustatyta, kad mutacijos tik vienoje šio geno vietoje (pvz., P522R) gali atlikti apsauginį vaidmenį nuo Alzheimerio ligos. Be to, naujajame tyrime nustatyta, kad genas taip pat gali būti Alzheimerio ligos „variklis“, padidinantis ligos riziką dėl mutacijos tik vienoje bazėje (pvz., M28L).
Eksperimentų metu mokslininkai sukonstravo dvi transgenines peles, viena išreiškia apsauginį PLCG2-P522R variantą, o kita – PLCG2-M28L variantą, o tai padidina ligos riziką. Šios pelės pačios išreiškė amiloidinius baltymus, susijusius su Alzheimerio liga, kurių pagrindu PLCG2-M28L transgeninių pelių smegenyse susidarė daugiau amiloidinių plokštelių, o PLCG{{6} - mažiau. }P522R transgeninės pelės, palyginti su laukiniu tipu (WT).
Tuo tarpu skirtingų pelių mikroglijų analizė atskleidė, kad apsauginių PLCG2 transgeninių pelių smegenyse mikroglijos susikaupė daug aplink amiloidines plokšteles ir dar labiau skatino imuninį atsaką, susijusį su mikroglija. Tačiau rizikingų PLCG2 transgeninių pelių smegenyse mikroglijos rečiau agregavosi aplink plokšteles, o šių normalią funkciją praradusių mikroglijų imuninis atsakas ir funkcija buvo prastesni.
Įdomu tai, kad nors PLCG{0}}P522R transgeninių pelių smegenyse buvo amiloidinių plokštelių, pelių, turinčių šią mutaciją, pažinimo funkcija, palyginti su įprastomis pelėmis, nepablogino ir ilgalaikio neuronų sustiprėjimo, kuris yra glaudžiai susijęs su mokymusi. atminties funkcija (LTP), nebuvo reikšmingai paveikta.
Galiausiai, naudodama vienos ląstelės RNR sekos nustatymo technologiją, komanda nustatė skirtingas mikroglijų grupes, įskaitant homeostatinę, pereinamojo laikotarpio, į IFN reaguojančias ir aktyvuotas būsenas. Rezultatai parodė, kad rizikingų PLCG2 transgeninių pelių smegenyse mikroglijų buvo daugiau pereinamojoje būsenoje; o transgeninių pelių, turinčių apsauginį PLCG2, smegenyse mikroglijos daugiausia buvo aktyvuotos, o pastovios būsenos mikroglijų skaičius buvo žymiai sumažintas.
Apibendrinant, šis tyrimas suteikia įžvalgų apie skirtingų PLCG2 genetinių variantų poveikį mažų glijos ląstelių funkcijai ir amiloidinių plokštelių patologijos vystymuisi, suteikiant svarbių įžvalgų būsimam Alzheimerio ligos gydymui. Tyrimo autoriai pažymi, kad būsimos tyrimų kryptys greičiausiai bus sutelktos į tolesnį PLCG2 funkciją reguliuojančių mechanizmų supratimą, siekiant sulėtinti ar net sustabdyti AD pacientų pažinimo nuosmukį.
Tyrimo autorius korespondentas yra profesorius Gary Landrethas iš Indianos universiteto medicinos mokyklos, o pirmasis straipsnio autorius yra daktaras Andy Tsai, šiuo metu atliekantis mokslinius tyrimus Stanfordo universiteto medicinos mokykloje.
Nuoroda:
[1] Andy Tsai ir kt., Genetiniai fosfolipazės C- 2 variantai keičia mikroglijos fenotipą ir funkciją bei suteikia skirtingą Alzheimerio ligos riziką: imunitetas. Imunitetas (2023 m.) Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.08.008